Năm 1947 ông là Bí thư khu X [3]

Năm 1948 Khi Chính phú sáp nhập khu XIV và khu X thành Liên khu X thì ông được cử làm Bí thư Khu ủy, Phó chủ tịch Ủy ban Hành chính Kháng chiến Liên khu Việt bắc [4] gồm 17 tỉnh: Cao Bằng, Bắc Kạn, Lạng Sơn, Thái Nguyên, Hà Giang, Tuyên Quang, Lào Cai, Yên Bái, Sơn La, Lai Châu, Bắc Giang, Bắc Ninh, Phúc Yên, Vĩnh Yên, Phú Thọ, Quảng Yên, Hải Ninh, Đặc khu Hồng Gai và huyện Mai Đà của tỉnh Hòa Bình.

Trong Chiến dịch Biên giới năm 1950 ông là Đảng ủy viên Bộ chỉ huy, Phó chủ nhiệm Phòng cung cấp chiến dịch. Sau đó ông làm phó Bí thư Khu ủy Việt Bắc

Năm 1952 để chuẩn bị giải phóng khu Tây Bắc khỏi sự chiếm đóng của thực dân Pháp, Trung ương Đảng và Hồ Chủ tịch quyết định bốn tỉnh Yên Bái, Lào Cai, Lai Châu và Sơn La tách khỏi Liên khu Việt Bắc thành lập Khu Tây Bắc và cử ông làm Bí thư Khu ủy, Chính ủy quân khu và Chủ tịch Ủy ban Hành chính kháng chiến Tây Bắc. Ông trực tiếp làm Trưởng ban Tổ chức và Tuyên Huấn. Ông được Hồ chủ tịch đổi tên làm Nguyễn Kháng.[5] Theo Sắc lệnh 205-SL ngày 24/4/1954, ông làm Chủ tịch Ủy ban Kháng chiến Hành chính Khu Tây Bắc.[6]

Tháng 3 năm 1955 ông là Ủy viên chính thức Ban chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam.